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聚焦新冠疫情:穿山甲是传说中的中间宿主吗?

专题:《科学大家》关注新型冠状病毒

实时爆发条目

制作|新浪科技《科学大家》

写作|王黎明浙江大学生命科学研究所教授、研究员、博士生导师

简而言之:各种各样的新闻都在被炒作,但目前看来,不像,非常不像。

为什么你想为新的冠状病毒找到一个中间宿主?

在新的冠状病毒被成功分离后,人们很快意识到该病毒的近亲是蝙蝠病毒。更具体地说,这是一种名为鼠13的蝙蝠冠状病毒,科学家于2013年在云南的一个蝙蝠巢穴中发现了这种病毒。两者之间基因序列的相似度超过96%(相比之下,新冠与非典之间的相似度只有80%,所以我也非常反对命名新冠非典-2病毒)。这种相似性,再加上非典/中东呼吸综合征研究的历史经验(两种病毒的天然宿主都是蝙蝠),使我们得出结论,蝙蝠也应该是新冠状病毒的天然宿主。

但是仅仅找到天然水库还远远不足以解释新的冠状病毒是如何进入人类世界的。鼠13和新冠之间4%的序列差异基本上确保了蝙蝠病毒不能直接侵入人体(因此那些指责武汉人吃蝙蝠或打算消灭野生蝙蝠的人可以停止)。同样,基于非典/MERS研究的历史经验,我们怀疑在蝙蝠的RaTG13和人类的新皇冠之间应该有一个中间步骤。简而言之,病毒从蝙蝠进入哺乳动物,在那里它继续变异、筛选、进化,并最终有一天有能力进入人类世界。根据一些科学家的推测,这个过程可能需要几十年才能完成(科恩J科学2020)。

可以想象找到这种中间宿主可以有效地帮助我们理解和切断新冠状病毒的直接来源。“非典”的成功经验是,当我们发现果子狸是一种中间宿主时,我们会迅速打击果子狸的繁殖和销售链,于是“非典”就从世界上消失了。MERS病毒的中间宿主是camel 。可以想象,这是一种在阿拉伯世界无法完全消灭的动物,因此在2012年爆发后,中东呼吸综合征仍将不时入侵人类世界。

这个中间宿主可能是什么?

现在是使用基本演绎?氖焙蛄恕?

在最早的新科普文章中,我做了如下推测:这应该是一种半野生的哺乳动物,可以大规模的养殖和运输,并且接近人类世界。原因其实很简单:半野生环境提供了一个从蝙蝠身上获取病毒的机会,而大规模环境为病毒在彼此之间传播和变异提供了一个机会。只有接近人类世界,病毒才能最终感染人类,而冠状病毒目前只会侵袭哺乳动物。

为什么有人猜测穿山甲是中间宿主?

符合上述标准的动物并不多。果子狸和竹鼠都是我的猜测。

和穿山甲已经正式成为头号嫌疑犯,这是2/7的新闻。华南农业大学的科学家在官方公开号码上宣布,他们在穿山甲鳞片中发现了一种冠状病毒,这种病毒与新的人类冠状病毒的基因序列相似度高达99%。

这个消息引起了轩然大波。这种相似性使得穿山甲冠状病毒介于蝙蝠病毒和人类病毒之间。此外,穿山甲确实是一种大规模捕获和出售的半野生动物(尽管它与像灵猫这样的动物有些不同,我们以后会谈到它)。因此,穿山甲应该是传说中新皇冠的中间宿主。

穿山甲真的是正在寻找的新冠状病毒的中间宿主吗?当然,这需要数据来说话。最近,已有三篇论文相继发表(分别来自广东肖K等人的bioRxiv 2020、香港林TTY等人的bioRxiv 2020和美国黄MC等人的bioRxiv 2020)。有了这些数据,我们基本上可以对此进行分析。

简而言之,这三篇论文的主题实际上是在同一批穿山甲中发现的(不同的)冠状病毒。3月19日,广东和广西海关在一次联合反走私行动中,从越南查获了100多只走私马来穿山甲。当时,这些穿山甲的状况非常糟糕。他们中许多人已经死亡,许多人患有肺炎。中国科学家采集样本并进行大规模基因测序,从中发现了一些全新的病毒基因片段,并上传到在线病毒数据库。

然而,事实上,在野生动物中发现一些新病毒本身并不算太大,特别是考虑到人类目前对病毒世界的了解非常有限,已知病毒种类可能少于所有病毒种类的1/的发现并没有引起太多的关注。

但新冠状病毒爆发后,许多科学家回忆起穿山甲鳞片事件并做了更详细的分析,特别是寻找那些与新人类冠状病毒接近的,从中发现了几个与新人类冠状病毒高度相似的穿山甲冠状病毒。

就这样,“穿山甲是新冠状病毒的中间宿主”变得流行起来。

为什么穿山甲看起来不像中间宿主?

但是根据这些论文中的数据,我认为这种新病毒不可能是蝙蝠鼠13病毒和人类新冠状病毒之间的中间状态,所以穿山甲不可能是蝙蝠和人类之间的中间宿主。

最重要的证据是这种穿山甲新病毒和人类新冠状病毒的全基因组序列的相似性只有90%左右,远低于蝙蝠病毒的96%水平。

换句话说,既然我们已经认定蝙蝠病毒不太可能直接入侵人类,并且需要一种中间媒介来完成最终的进化,穿山甲病毒就更有必要了!这种病毒几乎不可能直接感染人类。

这个判断还有另一个间接证据。那批有毒的穿山甲去年出现在中国南方。当时,他们有肺炎症状,并与许多海关和科学研究人员有密切联系。然而,新的皇冠疫情并没有在广东和广西爆发。

当然,这些新发现的穿山甲冠状病毒确实有一些有趣的特征。虽然它与人类冠状病毒整体不太相似,但碰巧有一个高度相似的特殊区域(刺突蛋白的受体结合区)。序列的蛋白质相似性高达97%,甚至一些对受体结合至关重要的特定氨基酸位点也完全相同(Lam TTY等bioRxiv,2020)。

冠状病毒想要识别宿主细胞并入侵它,依靠从病毒表面伸出的尖刺(这也是冠状病毒名称的来源)。这种尖峰是一种由病毒特别产生的蛋白质分子,被恰当地命名为尖峰。特别是,位于尖端的所谓“受体结合区”可以特异性地结合到宿主细胞表面的一种叫做ACE2的蛋白质分子上,使病毒能够锚定这些细胞,然后入侵它们。然后你可以想象穗蛋白的特性,尤其是穗蛋白上受体结合区的特性,决定了冠状病毒可以侵入哪些细胞和动物。

所以这种相似性让人想到:也许穿山甲病毒真的是蝙蝠病毒和人类病毒之间的媒介?

有一篇论文推测穿山甲病毒和蝙蝠病毒在新冠状病毒的进化历史中可能有一些基因重组。穿山甲病毒受体结合区的基因序列被蝙蝠病毒鼠13“借用”。相反,一种可能更接近人类新冠状病毒的杂交体被创造出来了。它可能是新冠状病毒的祖先(Wong MC等bioRxiv 2020)。

但在我看来,这个论点的逻辑相当薄弱。

首先,我们没有任何证据表明蝙蝠和穿山甲鳞片中的这些冠状病毒可以相互传播,如果它们不能高强度传播,就没有办法谈论病毒重组。此外,蝙蝠病毒和穿山甲病毒仍然与人类新冠状病毒大不相同,即使这种假想的重组发生了。即使在对宿主识别特别关键的刺突蛋白上,人类新冠状病毒仍具有一些在穿山甲或蝙蝠病毒中没有的显着特征(例如,可显着增加传染性的弗林裂解位点)。也就是说,穿山甲鳞片上的病毒和蝙蝠不能重组产生人类新冠状病毒的这些特征。

在我看来,对穿山甲病毒的这些特征实际上有一个更合乎逻辑的解释:

也就是说,研究人员犯了“选择性注意”的错误。

人类冠状病毒的基因序列由20,000多个碱基组成。将其与蝙蝠病毒和穿山甲鳞病毒进行比较。只要它们之间的差异不是完全均匀分布的,你总能找到一些地方比其他地方更相似,而且你总能找到一些完全相同的地方。然而,这种现象可能只是一个随机的产物,并不一定有任何生物学上的原因。

我认为华南农业大学在2月7日的新闻发布会上犯了同样的错误。

当时,科学家声称发现了一种99%相似的穿山甲病毒。你还记得吗?然而,根据他们最新的论文,这99%的相似性只出现在相对不重要的位置(蛋白质编码区)。正如我们刚才所说,这两种病毒的总体相似度为90%。

例如,如果你在世界上随机寻找两个人,你肯定能在他们身上找到一些非常相似甚至完全相同的地方:身高、体重、出生日期、星座、血型、国籍、最喜欢的书、鞋码和手机型号。当两个人第一次见面时,这个话题也是打破僵局最常见的方式。但显然我们不能假设这两个人是我们从未见过的亲戚和双胞胎,因为这些相似之处总是可以找到的。

什么是中间宿主?

当然我们还不知道,但是我们仍然可以从历史经验中学习。

正如我刚才所说,我猜想新的皇冠中间宿主应该是一种半野生的哺乳动物,可以大规模培养和运输,并且相对接近人类世界。原因其实很简单:半野生环境提供了一个从蝙蝠身上获取病毒的机会,而大规模环境为病毒在彼此之间传播和变异提供了一个机会。只有接近人类世界,病毒才能最终感染人类,而冠状病毒目前只会侵袭哺乳动物。

除了上述逻辑,还有几个重要的科学证据:在果子狸身上发现了非典病毒,尤其是在非典爆发源附近的果子狸身上。在特别靠近果子狸(如销售者)的人的血液中检测到了非典抗体(关毅等科学2003)。

当寻找新冠状病毒的中间宿主时,类似的事情也适用。

不幸的是,被广泛怀疑是原产地的华南海鲜市场早在一月就被关闭和清理,里面的动物也找不到。这当然是一个非常及时和适当的清洁措施,但不幸的是,其中的动物样本没有及时保存以供检测,这为寻找中间宿主设置了相当大的障碍。

这可能意味着我们需要编织长线和大网,在更多的野生动物市场寻找踪迹。

在这种情况下,研究穿山甲病毒有什么价值吗?

当然有。

这些穿山甲冠状病毒的发现向我们暗示了一件事:自然界中有大量我们尚未发现和了解的病毒。它们藏在动物体内,如蝙蝠和穿山甲,不入侵人类,与我们和平相处。然而,考虑到它们基因序列的相似性,它们完全有可能在几年或几十年内进化出入侵人类世界并激起人类世界流血的能力,这只是人类历史上的一个瞬间。穿山甲鳞片上的冠状病毒不太可能是新冠状病毒的祖先,但如果再过几十年,它们可以完全进化出另一种病毒来伤害人类。

考虑到病毒种类的巨大数量(有些人甚至估计未知病毒的数量高达数千万或更多),考虑到它们在自然界中几乎有取之不尽的隐藏空间,考虑到病毒的超高效进化,我们甚至可以说人类的平静岁月实际上是一种奢侈,太多的病毒已经准备好进行袭击和攻击。

要真正理解这种危险并为此做好准备,我们必须了解野生动物中巨大病毒世界的进化。对蝙蝠和穿山甲鳞片的研究正是为了这个目的。事实上,我们不妨回顾一下,想象一下,如果几年前我们就能知道蝙蝠和穿山甲冠状病毒的生物学特征,我们会在心理、材料甚至治疗方面对新的爆发做更充分的准备吗?

与此同时,我们也需要尽我们所能让自己远离这种危险。我要说的当然不是消灭野生动物(这将导致更大的生态灾难),而是小心保护它们的自然栖息地,防止人类猎杀和贩运它们,并防止野生动物体内的病毒找到接近人类的机会,从而开始快速进化。

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